心肌合成纤维板化是成百上千心脏，十分重要症状恶意疗效的首要影响因素，近年来匮乏立即涉及成合成纤维板组织的文字特效进行治疗。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不仅仅表明了心肌化学纤维化的全新升级疾患逻辑，还出现 好几回款已应用口服药物的新贷款用途，为该难事给我们了挑战性应对处理方式。

探索成果

01、本质靶点

SNO-PKM2在心肌弹性纤维化中特异形身高

研究通过S-亚硝基化呈现蛋白酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高传达于CFs、心肌体细胞中未加测到，是关键科研项目。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，表明NO是体现来原。这一个表明首先确定SNO-PKM2是心肌合成纤维化的活性朋友体现蛋白酶，为机理调查更改关键靶点。

图1 SNO-PKM2在肝脏棉纤维化阶段中变高

02、表达位点

Cys49和Cys326是关键点模块位点

利用液质色谱-电容并联质谱研究，精准性的签别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO突显主要位点。功用查验彰显，遗忘内源性PKM2后，利用呈现方法Cys49/326S双甲基化体（MUT）可截然传导AngII介导的SNO-PKM2增加，并促使CFs激活卡标示物α-SMA呈现方法，且不应响基线感觉下PKM2的四聚化和酶化学活化。

图2 PKM2的S-亚硝基化进行在Cys49/326位点

03工作边际效应

SNO-PKM2可抑制PKM2亲水性win7驱动CFs解锁

构成浅析显视Cys49和Cys326坐落PKM2催化剂的作用构成域，掩盖后直观减低PKM2酶几丁质酶，严重破坏其高几丁质酶四聚体构成（双基因变异体可完全恢复）。特点上，SNO-PKM2进行抑制作用PKM2，吸引糖酵解阻碍、磷酸戊糖经过系统激活的新陈代谢重编程序，直接导至线粒体耗氧率减低、ROS增加、膜电位差丢了，最后深入推进CFs繁殖及向肌成食物纤维细胞核细胞分化。心衰自身心肌组识中PK酶几丁质酶相关性不超过供体，印证了某一特点影响。

图3 SNO-PKM2可以淡化心脏病成食物钎维神经細胞向肌成食物钎维神经細胞细胞分化

04、氧分子管理机制

GSN依耐方法驱程线粒体过渡裂变

能够免疫细胞共放置融入质谱研究，挑选出与PKM2彼此做用的凝溶胶蛋白酶酶（GSN）为内在中下游团伙。实践可确认，AngII伤害性后，PKM2与GSN融入变弱，GSN与冲力有关于蛋白酶酶1（DRP1）融入强化。工作机制上，SNO-PKM2能够下降PKM2四聚化，降低GSN，有利于促进DRP1-S616位点磷过酸及线粒体运送，产生线粒体过于分裂主义，最中缴活CFs。敲低GSN或可抑制CaMKII可中医该操作过程，反转纤维板化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶血清依赖于性办法介导DRP1的线粒体转位

5、体里认证

PKM2敲除诱发植物纤维化，变化体可救活

打造CFs特男人PKM2必备条件性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀手后出现：cKO小鼠心血管收縮/舒张的功能加剧（EF、FS减小，E/E’身高），心肌肥大、胶原形成沉积强势加强，得知CFs中PKM2低下诱发棉纤维化。向cKO小鼠转染SNO抗御型PKM2双转变体后，下列病症表型均强势倒转，而转染天然的型PKM2无该成效，一并心肌机构中SNO-PKM2关卡、线粒体裂开因素医治正常情况下。

图5 SNO-PKM2可帮助TAC小鼠发现心室肥大和心室钎维化

06、治疗方法实力

mitapivat标准容量依赖症性排解棉纤维化

身体里实验设计英文体现 ，mitapivat用量信任性增大PKM2特异性，变低黏胶黏胶纤维化标记物表达方式；身体里实验设计英文中，TAC小鼠给以mitapivat（10/50mg/kg，每日一 二次）后，肝脏实用功能、心肌肥大及黏胶黏胶纤维化均不错持续改善（P<0.0001），高用量能让EF、FS非常接近健康平均水平。还有就是，mitapivat兼备预放（TAC后随时给药）和方法（TAC后2周给药）效应，且无凸显肝肺肾副效应。

图6 mitapivat处理过程改善了TAC诱导型的心肌纤维板化和精力哀竭

论文总结

本深入分析立即体现了“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌玻纤化”的完整详细考核机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌呈现，实现可以抑制其抗逆性与四聚化、骚扰GSN彼此之间做用，推动DRP1介导的线粒体过裂开变，从而促活CFs。PKM2促活剂（特别的是mitapivat）可阻隔某病理通道，有效地减轻症状玻纤化。mitapivat已将建监床护理使用，平安性明晰，有机会尽快促进至心肌玻纤化监床护理深入分析，为这一项没有靶向药物冶疗的病症供给新政策。

拜谱个人心得体会

该实验首个论述SNO-PKM2（Cys49/326位点）借助GSN-DRP1环路控制线粒体过度的分列，最中解锁码心肌成人造纤维素棉组织致使心肌人造纤维素棉化；FDA获准药剂mitapivat可借助解锁码PKM2阻隔该环路，为心肌人造纤维素棉化具备新医疗对策。

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规范文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.